Investigadores del Cima Universidad de Navarra han optimizado el uso de ratones humanizados (in vivo) con el objetivo de reproducir la respuesta antitumoral inmune de pacientes con cáncer. Este modelo permite probar combinaciones de inmunoterapia a largo plazo, de manera que se superan las limitaciones de los modelos celulares (in vitro).
La inmunoterapia se ha convertido en un tratamiento de referencia en distintos tipos de cáncer y ha revolucionado también el desarrollo preclínico de fármacos. “La diferencia fundamental con otros fármacos contra el cáncer es que la inmunoterapia no va dirigida a moléculas presentes en las células tumorales, sino a proteínas presentes en las células inmunes. Esto implica que debamos incluir células inmunes en los modelos preclínicos para que los resultados sean fiables. Este proceso conlleva un aumento notable de su complejidad y hace que replicar el sistema inmune humano en modelos de laboratorio sea un reto”, explica el Dr. Iñaki Eguren, investigador del Grupo de Onco-Inmunología Aplicada y Traslacional del Cima.
Dado que los modelos celulares (in vitro) están limitados por su corta duración y tras pocos días de cultivo la muestra suele perder viabilidad, para experimentos a más largo plazo es necesario disponer de un modelo animal (in vivo) que provea al tumor de un equilibrado ambiente de nutrientes y metabolitos que sostengan su crecimiento. Sin embargo, la incorporación de células inmunes humanas a los ratones conlleva el reconocimiento del tejido del ratón como extraño, con el consiguiente rechazo.
“En nuestro laboratorio del Cima hemos explorado un modelo de ratón modificado genéticamente para evitar el rechazo, en el que hemos probado dos tipos de inmunoterapia. En ambas modalidades de tratamiento, hemos comprobado que este modelo de ratón exento de enfermedad ‘injerto contra huésped grave’ permite realizar experimentos a largo plazo”, asegura el Dr. Eguren. Los resultados se han publicado en la revista Journal for Immunotherapy of Cancer.
En concreto, en este estudio destaca el uso de compuestos que activan directamente las células T (brazo efector de nuestro sistema inmunitario), conocidos en inglés como “T-cell engagers”. Esta estrategia ha recibido aprobación reciente para el tratamiento de melanoma uveal y el cáncer microcítico de pulmón. “Estos compuestos permiten activar a las células T que están próximas a la célula tumoral, consiguiendo respuestas muy llamativas. Sin embargo, todavía nos queda mucho por aprender de su mecanismo de acción y sobre todo de los mecanismos de resistencia de los tumores antes esta terapia. Estos modelos nos pueden ayudar a resolver algunas de estas preguntas”, aclara el Dr. Miguel Fernández de Sanmamed, investigador principal del Grupo de Onco-Inmunología Aplicada y Traslacional del Cima y especialista del Área de Cáncer de Pulmón del Cancer Center Clínica Universidad de Navarra.
Los modelos desarrollados presentan algunas limitaciones que requerirán de nuevos avances en el futuro. “La investigación avanza para lograr reproducir en el laboratorio la compleja interacción entre las células tumorales y el sistema inmune del paciente, con el objetivo último de desarrollar herramientas que permitan reproducir fehacientemente la respuesta del paciente al tratamiento”, concluyen los investigadores.
El estudio, realizado en el marco del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA) y del Centro de Investigación Biomédica en Red Cáncer (CIBERONC), ha contado con la colaboración de instituciones públicas y privadas como el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Asociación Española contra el Cáncer, la Fundación CRIS contra el Cáncer y la Fundación FERO.
• J Immunother Cancer. 2024 Sep 6;12(9):e008516. doi: 10.1136/jitc-2023-008516. MHC class I and II-deficient humanized mice are suitable tools to test the long-term antitumor efficacy of immune checkpoint inhibitors and T-cell engagers
PIE DE FOTO: Inma Rodríguez, Doina Cuculescu, Miguel Fernández de Sanmamed, Iñaki Eguren, Pedro Berraondo, Ignacio Melero, Gracián Camps, Paula Martín y Eva Fernández de Piérola, del grupo de investigación del Cima Universidad de Navarra
